美军研究和大量储备天花疫苗和药物需警惕

天花，一种具有高度传染性的病毒，通过疫苗接种，已经在地球上消失了40余年。

世界卫生组织早在1980年就宣布天花已经在世界范围内灭绝，病毒在自然界中已不存在，世界各国民众已经不再需要接种天花疫苗，因此一般公众无法获得天花疫苗。全世界仅俄罗斯和美国的病毒实验室里才有天花病毒。

而美军却以担忧生物袭击为由，不断研究天花病毒，并且人为制造天花变异病毒，在此基础上研制相应的疫苗和治疗药物。并且在毫无疾病传染可能的情况下，大范围给军人接种其研制的天花疫苗，并进行对照实验，导致一些健康军人患病，带来巨大痛苦。

我们需要警惕美军大规模储备和配发天花疫苗及相应药物，防范其发动相关生物战攻击的可能性。

天花是一种古老的疾病，具有高度传染性，对人类来说往往是致命的。天花的历史在人类健康和医学中占有独特的地位。天花是人类已知的最致命的疾病之一，也是唯一一种通过疫苗接种消除的人类疾病。

典型天花感染的症状始于接触天花主要病毒约两周后发烧和嗜睡。头痛、喉咙痛和呕吐也很常见。几天后，面部和身体出现凸起的皮疹，口腔、喉咙和鼻子内形成疮。充满液体的脓疱会发展和扩大，在某些情况下会连接在一起并覆盖大面积的皮肤。大约在患病的第三周，结痂形成并与皮肤分离。大约30%的天花病例以死亡告终，通常是在感染的第二周。大多数幸存者都有一定程度的永久性疤痕，这可能是广泛的。可能会导致其他畸形，例如嘴唇、鼻子和耳朵组织的缺失。角膜瘢痕可能导致失明。一些估计表明，20世纪全世界死于天花的人数超过3亿。

天花病毒通过唾液和呼吸道飞沫传播，或通过直接或间接接触皮肤损伤脱落的病毒传播。该病毒还可以通过其他体液和受污染的衣服或床上用品传播。直到最后一个痂从皮肤上分离出来，病人仍然具有传染性。

自从爱德华·詹纳(Edward Jenner，1749-1823)首次验证接种牛痘疮的物质可以保护人免受天花感染以来，人们一直在使用天花疫苗。天花疫苗的成功使用导致天花病例逐渐减少。经过1960年代和1970年代的密集疫苗接种运动，世界上最后一例野生天花病例1977年发生在索马里梅尔卡。1970年代初，随着天花发病率的降低，美国终止了针对天花的常规疫苗接种。

    2008年2月8日，美国CIDRAP新闻报道：美国军方改用新型天花疫苗

    美国国防部(DoD)宣布，它开始将惠氏(Wyeth)制造的Dryvax更改为Acambis制造并于2007年8月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的ACAM2000。

    空军少将Thomas J. Loftus在2008年1月31日的备忘录中宣布了这一变化。“所有Dryvax小瓶都将于2008年2月 29日到期，后勤人员将被要求销毁所有未使用的疫苗，”他写道。国防部驻华盛顿发言人辛西娅·史密斯(Cynthia Smith)表示，国防部于2008年2月1日开始使用这种新疫苗。

    史密斯告诉CIDRAP新闻，自2002年底以来，国防部已为超过140万军人和承包商人员接种了疫苗。这些疫苗主要针对前往被认为可能发生天花袭击的地区（主要是中东）的人们。据史密斯报道，目前该部门每月提供大约15000次天花疫苗接种。

    天花在1970年代被根除；疫苗接种计划的前提是担心恐怖分子可能会接触到苏联生物武器计划或其他来源遗留的天花病毒库存。已知的病毒库存储存在美国的一个实验室和俄罗斯的一个实验室中用于研究。

    ACAM2000和Dryvax都使用活痘苗病毒，这是天花的近亲。新疫苗源自于全球根除天花计划中使用的Dryvax。根据美国国防部的比较图表，较新的疫苗是在实验室培养的非洲绿猴肾(Vero)细胞中培养的。

    当FDA在2007年批准ACAM2000时，Jesse L. Goodman。FDA生物制品评估和研究中心主任、医学博士、公共卫生硕士说：“该疫苗是使用现代细胞培养技术制造的，可以快速、大规模地生产具有一致产品质量的疫苗。”根据国防部的备忘录，随后，惠氏宣布计划取消Dryvax的许可。

    据国防部称，在六项临床研究中，发现ACAM2000和Dryvax具有相当的安全性。ACAM2000最常见的副作用是瘙痒、淋巴结肿大、手臂酸痛、发烧、头痛、全身酸痛、轻度皮疹和疲劳。严重不良事件的发生率没有显着差异。

    根据FDA的数据，每175名首次接种天花疫苗的接受者中约有1人发生心肌和内膜炎症（心肌心包炎）。国防部安全摘要称，截至2007年5月，军事疫苗接种计划中已发生140例病例。在极少数情况下，接种天花疫苗还会引起其他几种严重的不良反应，包括牛痘病毒（牛痘湿疹）和脑炎的局部或全身传播。

    史密斯说，国防部将继续对接种天花疫苗的人的不良反应进行持续监测。她说，此外，FDA要求Acambis采取几个具体步骤来监测疫苗的安全性。这些包括：

在军人中进行上市后对照队列研究

对疫苗接种者的有症状的心肌炎和心包病例进行强化监测

建立心肌炎登记处

检查国防部如何有效地遵循自己的程序来识别可能对疫苗产生严重不良反应的人

    新旧疫苗的区别之一在于它们的给药方式。用于两种疫苗的“划痕”技术涉及使用分叉针进行多次注射。根据国防部的文献，对于首次接种疫苗，ACAM2000需要15次注射，而Dryvax只需要3次注射。（对于那些之前接种过疫苗的人，两种疫苗均建议接种15次。）

    另一个不同之处在于，ACAM2000通过与特殊溶液混合重新配制后的保质期较短30天与90天。“因此，诊所必须勤于使用，以尽量减少疫苗损失，”来自Loftus的备忘录说。

    据国防部称，ACAM2000剂量将来自国家战略医疗用品储备。当FDA批准该疫苗时，Acambis报告说它已经向卫生与公共服务部运送了1.925亿剂疫苗以备库存。

    作为获得ACAM2000许可的条件，FDA表示每个接种疫苗的人都必须收到由Acambis开发的药物指南。ACAM2000是第一个有这种要求的疫苗。

2019年10月16日，美国陆军官网报道称：陆军研究导致新天花疫苗获得批准

    世界在与历史上最可怕的疾病之一天花的斗争中获得了一种新武器，部分归功于陆军科学家。美国食品和药物管理局(FDA)于2019年9月24日批准了一种新疫苗，可预防成人天花和相关猴痘疾病。该疫苗以JYNNEOS品牌销售，由生物技术公司BavarianNordic开发，并由美国陆军医学研究与发展司令部(USAMRDC)美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)进行测试。

    总部位于马里兰州德特里克堡美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)指挥官E. Darrin Cox上校说：“除了对公共卫生的重要性之外，这种疫苗还将对改善需要接种天花的美军的部队健康保护产生直接影响”。

    在世界范围的天花疫苗接种计划之后，世界卫生大会于1980年宣布这种致命疾病已被根除。然而，由于世界上有大量人口不再对天花免疫，因此在军事人员或公众中故意释放病毒可能会导致毁灭性的全球影响。

    目前的天花研究重点是开发疫苗、药物和诊断测试，以防止病毒被用作生物恐怖主义。JYNNEOS是作为目前美国许可的天花疫苗ACAM2000的替代品而开发的，ACAM2000不能由具有某些健康状况的人使用。

    为了评估疫苗的有效性，USAMRIID研究主任Phillip R. Pittman医学博士与美国国防卫生局(DHA)合作领导了一项临床试验。他的团队在研究中招募了驻扎在韩国的美国军人，将440名参与者分为两组。第一组间隔28天接受两剂JYNNEOS，第二组接受单剂ACAM2000。与接受ACAM2000的参与者相比，接受JYNNEOS的参与者具有更好的免疫反应和更少的副作用。

    在增强美国作战部队医疗准备的同时，新的天花疫苗也被选中纳入美国疾病控制与预防中心(CDC)的国家战略储备，这是美国在突发公共卫生事件中最大的潜在救生药品和医疗用品供应商。

美国战略全国库存（SNS）目前包含三个天花疫苗：

ACAM2000（Smallpox[Vaccinia] Vaccine, Live）是一种具有复制能力的痘苗病毒疫苗，适用于对被确定为天花感染高危人群的天花病进行主动免疫。

Jynneos天花和猴痘疫苗，活的，非复制，于2019年9月24日获得批准，用于预防被确定为天花或猴痘感染高风险的18岁及以上成年人的天花和猴痘病。这是目前唯一获得FDA批准的用于预防猴痘病的疫苗。Jynneos可用于那些被确定为天花或猴痘感染高风险的人。

安万特巴斯德天花疫苗(APSV)是一种研究性、可复制的痘苗病毒疫苗。在天花紧急情况下，APSV可能会根据IND或EUA提供，以用于已批准疫苗已耗尽或不易获得的情况。

2021年6月4日，美国食品和药物管理局批准Tembexa（brincidofovir）治疗天花。

尽管自然发生的天花不再存在，但对天花病毒作为生物武器的潜在用途的担忧使天花药物开发成为美国医疗对策响应的重要组成部分。

由于天花已被根除，Tembexa的有效性在感染了与天花病毒密切相关的病毒的动物中进行了研究。通过在研究结束时测量动物的存活来确定有效性。与接受安慰剂治疗的动物相比，接受Tembexa治疗的动物存活下来的数量更多。FDA根据该机构的动物规则批准了Tembexa，该规则允许充分且控制良好的动物功效研究的结果作为批准的基础，当在人类中进行功效试验不可行或不合乎道德时。

支持批准Tembexa的安全信息来自该药物针对非天花适应症的临床试验，主要来自接受造血干细胞移植的患者。当Tembexa的使用时间超过推荐的持续时间（在第1天和第8天连续两周超过每周一次）时，在另一种疾病（巨细胞病毒病---一种病毒感染）中发现死亡风险增加。Tembexa仅被批准用于治疗天花。

Tembexa是与美国卫生与公共服务部的生物医学高级研究与开发局(BARDA)联合开发的。FDA向Chimerix Inc授予了Tembexa的批准。

2009年美国疾病控制和预防中心发病率和死亡率周报( MMWR )报道：军用天花疫苗中的渐进性牛痘——美国，2009 年

渐进性牛痘 (PV)，以前称为坏死性牛痘、坏疽牛痘或播散性牛痘，是接种由活牛痘病毒制成的天花疫苗后一种罕见的、通常是致命的不良事件 ( 1 )。在最近的疫苗接种计划中，对潜在的PV 病例进行了调查，但没有一个符合标准病例定义( 2 )。自 1987 年以来，PV 尚未被证实在美国发生过（3）。2009 年 3 月 2 日，美国海军医院联系了 CDC 的痘病毒项目，报告了一名男性军用天花疫苗接种者可能感染 PV 的病例。该服务人员新近诊断出患有急性髓系白血病 M0（AML M0）。在评估化疗引起的中性粒细胞减少热时，发现他在接种天花疫苗 6.5 周后有一个不断扩大且不愈合的无痛疫苗接种部位。临床和实验室调查证实，接种者符合 Brighton Collaboration 和 CDC 不良事件监测指南对 PV 的病例定义（4, 5）。本报告总结了患者长期的临床病程以及军方、政府、民间机构、学术和行业公共卫生对其复杂医疗管理的贡献。根据现有的天花防范计划，所使用的研究性和许可治疗剂和诊断剂的数量超过了预期。为了充分支持未来的公共卫生需求，应对天花疫苗不良事件所需的治疗和诊断资源的估计国家供应进行重新评估。

案例描述：

2009 年 1 月 13 日，一名 20 岁的健康军人根据美国国防部天花疫苗接种政策*接受了初级天花疫苗接种（ACAM2000[Acambis, Inc., Cambridge, Massachusetts]）；当天没有接种其他疫苗。12天后，患者因发热头痛1天到当地医院就诊，白细胞计数为1400个/mm 3后入院检查白细胞减少症. 1 月 28 日，在转移到美国海军三级医疗机构后，他被诊断出患有 AML M0。1月30日和2月13日，患者连续接受了阿糖胞苷、伊达比星、地塞米松两轮诱导化疗。在初始化疗之前，接种部位脓疱有一个中央结痂，直径约 1 厘米，周围红斑极少。患者1月底至3月初住院期间，其接种部位敷料每天更换。

3月2日，在评估中性粒细胞减少热时，描述了患者接种部位未愈合。注意到一个带有深大泡的环形病灶，凸起的紫罗兰色前缘，以及受压流血的中央外壳。病变的大小已经发展到大约 4 x 4 厘米，周围红斑或硬结最小（图）。患者描述该部位没有疼痛，尽管他报告说偶尔有瘙痒。病变和血清的拭子被送到CDC进行病毒和血清学分析。通过针对痘病毒和痘苗病毒的多重实时聚合酶链反应 (PCR) 检测对拭子进行病毒分析，得出病毒DNA 的证据；病毒培养痘病毒阳性。通过酶联免疫吸附测定，血清显示出不明确的抗痘病毒免疫球蛋白 G (IgG) 和免疫球蛋白 M (IgM) 水平。诊断测试的结果结合患者的病史，符合布莱顿合作组织定义的 PV 1 级病例定义和 CDC 监测指南描述的确诊病例定义 ( 4, 5）。两种病例定义均符合的标准是 1)已知与细胞介导的免疫缺陷相关的疾病的书面临床诊断（在本例中为 AML M0），2) 主要接种部位未能解决（在本例中为 >接种后 6 周），和 3) 实验室确认痘苗病毒为病原体。

3月3日，咪喹莫特直接应用于病灶。在 3 月 4 日确认 PV 后的 24 小时内，患者接受了获得许可的 Vaccinia Immune GlobulinIntravenous (Human) (VIGIV)（Cangene Corporation，Winnipeg，Canada）。3 月 5 日和 3 月 6 日，口服和外用 ST-246（SIGA Technologies，Corvallis，俄勒冈州）根据紧急调查新药 (E-IND) 申请进行管理。患者病情稳定，直到 3月 7 日晚上，他被铜绿假单胞菌感染，可能来自直肠周围脓肿。他需要插管、最大血管加压药支持、多种抗生素和应激剂量皮质类固醇。随后，他出现了多器官功能衰竭，并开始进行持续的静脉血液透析。在接下来的 12 天里，病人慢慢稳定下来。由于血管加压药支持的持续时间和数量，患者需要双侧胫骨截肢，因为他的脚有干性坏疽。

在 3 月 6 日至 19 日期间，患者接受了额外的口服和局部 ST-246 和 VIGIV；注意到他的 ST-246 水平低于健康受试者在 I 期临床试验和成功治疗患有系统性痘病毒病的非人类灵长类动物中达到的水平。病灶大小保持不变，但接种部位的中央外壳脱落，随后大部分外“环”变平，留下带有健康肉芽组织的浅溃疡。在他的类固醇减量期间，3 月 18 日，疫苗接种部位周围出现了额外的卫星病变，并且在血液中再次检测到病毒 DNA。这些病变在本质上变成了水泡，并且在3 月 26 日发布了第二个 E-IND 后，CMX001（Chimerix, Inc., Research Triangle Park, North Carolina），一种西多福韦的脂质结合物，

从3月24日起，卫星和主要接种部位病变继续结痂，结痂分离，下层组织上皮化（图）。3月29日血液病毒DNA水平清除。4月10日，病灶边界再次出现抬高；剃须活检生长出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，对抗生素治疗有反应。患者接受间歇性粒细胞集落刺激因子治疗，其绝对中性粒细胞和淋巴细胞计数随时间增加。到 5 月 1 日，大部分结痂/焦痂已经脱落或被手动去除，露出健康的表皮。许多具有不同生物学机制的疗法用于治疗该患者的 PV（表）。

从 2 月 21 日起，患者一直处于接触隔离状态，首先是艰难梭菌感染，然后是进行性牛痘感染。5 月 5 日，由于前 4 周的病灶标本中缺乏活病毒，因此停止了接触预防措施。在该患者的卫生保健工作者或密切接触者中未发现接触性牛痘病例。

3月3日至5月18日期间，收集了近200份临床标本（病变和卫星拭子/结痂、乙二胺四乙酸[EDTA]血、骨髓和血清）并提交给CDC，以评估疾病进展并指导治疗干预。4 月 23 日之后，卫星病变或主要疫苗接种部位的拭子显示病毒 DNA 水平显着降低或缺失，4 月 2 日之后未检测到活病毒。 3 月初和下旬的口咽取样和骨髓活检分别为阴性痘苗病毒。在患者感染过程中间歇性地在 EDTA 血液中检测到痘病毒 DNA；然而，没有从血液中培养出活病毒。截至 5 月 12 日，患者对痘病毒没有明显的 IgM 反应；

在 3 月 3 日至 5 月 18 日期间，疫苗保健中心网络、军事疫苗局 (MILVAX)、海军医学和外科局、疾病预防控制中心、食品和药物管理局之间共举行了 20 次电话会议，讨论患者状况和治疗方案。药物管理局 (FDA)、美国国立卫生研究院 (NIH)、SIGA Technologies、Chimerix, Inc. 以及学术和医疗保健专业人员。截至 5 月 18 日，MILVAX 提供了 22 瓶，国家战略储备 (SNS) 提供了 254 瓶用于治疗此病例的 VIGIV。

报告人：E Lederman, MD, H Groff, MD, TWarkentien, MD, A Reese, MD, 美国海军医疗中心。D Hruby, PhD, T Bolken, D Grosenbach, PhD, S Yan, PhD, SIGATechnologies, Corvallis, Oregon. W Painter, MD, L Trost, MD, B Lampert, MD,Chimerix, Inc., Research Triangle Park, North Carolina。J Cohen，医学博士，美国国立卫生研究院；R Engler，医学博士，沃尔特里德疫苗保健中心；WDavidson, MPH, S Smith, MS, K Wilkins, Z Braden, Y Li, PhD, I Damon, MD, 病毒和立克次体病科，国家人畜共患病、媒介传播和肠道疾病中心，CDC。

尽管 PV 是一种罕见的不良事件（在 1963 年至 1968 年期间的常规疫苗接种期间每百万人中有一个病例），尽管使用大量 VIG（肌内注射）进行治疗，其在美国初级疫苗接种者中的病死率为 15% ( 6 )。有时需要进行广泛的外科清创术，甚至需要分离手臂以“减少”传染性物质的数量（7）。在接种天花疫苗之前，对患者进行多项禁忌症筛查（8）。在接种疫苗时，本报告中描述的患者没有任何符合任何疫苗接种排除标准的明显体征或症状。筛选工具的使用培训和严格遵守，可以识别有 PV 和其他不良事件风险的候选疫苗 ( 2)。尽管如此，有隐匿性免疫缺陷的疫苗接种者可能不会被识别，因此在这些人中适当推迟疫苗接种并不总是可能的。

在不断扩大的疫苗接种部位缺乏炎症是 PV 的标志。任何具有扩大、不愈合、无痛接种部位且无炎症超过 2 周的天花疫苗接种者都应评估是否存在潜在的免疫缺陷，并应考虑 PV 的诊断和治疗。卫生保健提供者应向疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告疑似 PV 病例或其他不良事件。†疑似 PV 病例还应报告给州卫生官员和 CDC，以进行临床咨询，并获得只能通过 SNS 获得的特定治疗方法。州卫生部门应致电 770-488-7100 致电 CDC 紧急行动中心。

该患者的长期临床病程与先前发表的病例报告和监测总结一致。历史上在细胞免疫缺陷患者中观察到进行性牛痘的发展，通常会导致重复感染和随后的败血症（即真菌、寄生虫和细菌感染导致中毒性或败血性休克，然后最终死亡）。过去的治疗通常包括大剂量的 Vig、缩氨基硫脲、血液制品和伴随感染的支持治疗 ( 7,9）。该患者进行性牛痘的改善与接受VIGIV（SNS 储备的用于治疗牛痘不良事件的唯一许可产品）、ST-246 和 CMX001 以及淋巴细胞计数增加有关。使用具有不同作用机制的两种抗病毒药物§是通过研究和开发天花防范活动的医学对策以及使用紧急 IND 过程实现的。截至 5 月 18 日，患者在接种部位及其周围几乎已脱落所有痂物质。

天花公共卫生准备研究使军方、CDC、FDA、NIH、药品制造商以及学术和卫生保健人力资源迅速动员起来审查病例的状态，并提供每日和每两周一次的实验室检查结果以指导治疗建议和培训努力。未来的 PV 病例可能需要类似的密集和多学科临床咨询。应聘用具有疫苗安全、PV 治疗、临床病毒学、传染病和免疫缺陷方面背景的专家。

继续医学教育和加强与天花疫苗相关不良事件的预防、早期识别和治疗相关的培训应该是天花疫苗接种计划的一部分。本报告中描述的患者接受了最初估计可治疗 30 人的 VIGIV。用于治疗这一单个 PV 病例的大量 VIGIV 强调需要重新评估国家储备供应的这种或其他医疗对策（治疗或预防）的充足性。这种重新评估，特别关注免疫功能低下的宿主，将有助于天花疫苗接种计划的规划和整体天花准备工作。

上图显示了军用天花疫苗接种者的渐进性痘苗病灶的三张照片。这些照片分别拍摄于2009年3月5日、3月27日和4月27日。

2002年12月，美国为大约500000名军事人员实施了一项天花疫苗接种计划。在5.5个月内，国防部进行了450293次天花疫苗接种（70.5%的初次接种者和29.5%的重新接种者）。在两种情况下，0.5%和3.0%的疫苗接种者需要短期病假。接种疫苗后出现脑炎1例，急性心肌心包炎37例。天花影响了士兵和水手几个世纪。美国军人从1812年战争到1990年都接种了天花疫苗。1977年的一份报告指出，每100万次接种有54 住院（主要是继发感染）。1965年至1975年间，美国空军在接种疫苗后记录了6例脑炎病例。服务人员在1980年代将牛痘传播给几名平民。对当前美国军方天花疫苗接种计划的监测发现，接种天花疫苗后发生心肌心包炎的风险增加。

美军不断研制和配发接种已经在全世界内被消灭的病毒疫苗，其用心需要警惕。“9·11”事件以后，美军在中东反恐战争期间，超过140万军人和承包商人员接种了天花疫苗。最近其在亚太地区配发天花疫苗和药物，并在驻韩美军中开展疫苗接种实验，我国需要高度警惕，要做好应对其发动相关生物战的准备工作。

【参考资料】：

1、2021年6月4日，美国食品和药物管理局批准Tembexa（brincidofovir）治疗天花

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-approves-drug-treat-smallpox

2、2019年10月16日，陆军研究导致新天花疫苗获得批准

https://www.army.mil/article/228578/army_study_leads_to_approval_of_new_smallpox_vaccine

3、2008年2月8日，美国军方改用新型天花疫苗

https://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2008/02/us-military-switching-new-smallpox-vaccine

4、DoD的ACAM2000网站

http://www.smallpox.mil/education/acam2000.asp

5、国防部关于过渡到ACAM2000的备忘录

http://www.smallpox.mil/documents/1133Transition_to_ACAM2000_policy.pdf

6、疫苗对比图

http://www.smallpox.mil/documents/1126DRYVAX_ACAM2000_comparison.pdf

7、FDA关于ACAM2000的问答

http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/QuestionsaboutVaccines/ucm078041.htm

8、2007年9月4日，CIDRAP新闻报道“FDA批准Acambis天花疫苗”CIDRAP天花概述

http://www.cidrap.umn.edu/cidrap/content/bt/smallpox/biofacts/index.html

9、美国军用天花疫苗接种计划经验：从2002年12月13日开始到2003年5月28日的疫苗接种计划的描述性研究

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/196807

10、军用天花疫苗中的渐进性牛痘——美国，2009年

https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm58e0519a1.htm

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